Recettore del glutammato

I recettori del glutammato sono recettori sinaptici e non sinaptici situati principalmente sulle membrane delle cellule neuronali e gliali ^[1].

Il glutammato, in quanto neurotrasmettitore eccitatorio predominante nel sistema nervoso centrale (SNC) dei mammiferi, è essenziale per la trasmissione dei segnali nelle reti neuronali. I suoi recettori sono fondamentali per facilitare la comunicazione tra i neuroni, influenzando vari aspetti della funzione cerebrale^[2]. Questo ruolo centrale nella neurotrasmissione sottolinea l'importanza del glutammato nel sostenere e modulare le attività cerebrali.

Il glutammato, che è la forma ionizzata dell'acido glutammico, ed è il neurotrasmettitore più importante dell'organismo e il principale neurotrasmettitore eccitatorio, essendo presente in oltre il 50% del tessuto nervoso. I recettori del glutammato sono responsabili dell'eccitazione postsinaptica delle cellule neurali mediata dal glutammato e sono importanti per la comunicazione neurale, la formazione della memoria, l'apprendimento e la regolazione.

Nel corso degli anni, un numero sempre crescente di studi ha individuato questi recettori come i responsabili di diverse malattie neurodegenerative non solo per mutazioni nei geni che decodificano questi recettori ma anche per il loro ruolo fondamentale nell’eccitotossicità ^[3].

Struttura e topologia

Il glutammato

Il glutammato è il neurotrasmettitore più importante per il normale funzionamento del cervello ^[4]. Il glutammato è un aminoacido non essenziale che non attraversa la barriera emato-encefalica e quindi deve essere sintetizzato nei neuroni a partire da precursori locali ^[5]. Il recursore più diffuso per la sintesi del glutammato è la glutammina, che viene rilasciata dalle cellule gliali. Una volta rilasciata, la glutammina viene assorbita nei terminali presinaptici e metabolizzata a glutammato dall'enzima mitocondriale glutaminasi ^[6]. Il glutammato sintetizzato nel citoplasma presinaptico è confezionato in vescicole sinaptiche da trasportatori del glutammato ^[7]. Una volta rilasciato, il glutammato viene rimosso dallo spazio sinaptico dai trasportatori di aminoacidi eccitatori (EAAT). Questo processo di rimozione del glutammato dallo spazio sinaptico è essenziale per evitare una eccessiva attivazione dei recettori e di conseguenza un'elevata concentrazione di glutammato. La mancanza di questo processo di rimozione è associata a episodi di ischemia ^[8]

Recettori ionotropici del glutammato

Sono stati identificati diversi tipi di recettori del glutammato. Nei mammiferi 18 geni sono responsabili per la sintesi di altrettante unità. I recettori del glutammato (e di conseguenza le unità che costituiscono il complesso proteico) prendono il loro nome in base agli agonisti selettivi che li attivano: recettori NMDA (acido N-metil-D-aspartato), recettori AMPA (α-amino-3-idrossil-5-metil-4-isoxazole-propionato) e recettori del Kainato (acido kainico/KA). Una quarta famiglia chiamata recettori delta è stata inclusa per identità della sequenza aminoacidica ma non è stato ancora scoperto un ligando che possa attivare tale famiglia di recettori.

Tutti i recettori ionotropici del glutammato dei mammiferi sono canali cationici non selettivi che permettono il passaggio di sodio e potassio e di calcio. Pertanto, l'attivazione dei recettori AMPA, KA e NMDA produce sempre risposte postsinaptiche eccitatorie in quanto sono capaci di alterare il valore della differenza di membrana da valori negativi (circa -70 mV) a valori positivi (circa +30 mV).

Come altri recettori ionotropici, anche i recettori AMPA/kainati e NMDA sono formati dall'associazione di diverse subunità proteiche che possono combinarsi in molti modi per produrre un gran numero di isoforme recettoriali.

Struttura

I recettori del glutammato si assemblano a partire da quattro singole unità in un processo a due fasi. Prima, due unità formano un dimero e poi un tetramero a partire da due dimeri^[9]. I tetrameri possono essere composti da subunità identiche (omomeri) o da subunità diverse (eteromeri). Generalmente, la formazione di eteromeri è osservata solo tra subunità di un sottotipo di recettori. Per esempio, le quattro subunità del recettore AMPA formano eteromeri tra loro ma non si coassemblano con i recettori kainati o NMDA. Ogni unità ha una struttura altamente modulare composta da quattro domini discreti: due grandi domini extracellulari globulari denominati dominio N-terminale (NTD) e dominio di legame del ligando (LBD), una regione residente nella membrana (TMD) e il dominio C-terminale intracellulare (CTD). Con l'eccezione del CTD, tutti i domini mostrano omologia con altre proteine.

La regione residente nella membrana comprende tre domini transmembrana (TMD1-4) di elica-α e un loop rientrante (TM2) tra TMD1 e TMD3^[10] ^[11].

Studi di cristallografia a raggi X hanno rivelato l'organizzazione delle subunità all'interno del recettore omomerico GluA2. Nello strato ATD, un dimero è costituito dalle subunità A e B, mentre il secondo dimero è formato dalle subunità C e D. Si verifica dunque un incrocio strutturale dall'ATD al LBD dove la composizione dei dimeri cambia in modo che le subunità A e D si uniscano per formare un dimero, e le subunità B e C formano il secondo dimero nello strato LBD ^[12].

Note

^ A. Brassai, R. -G. Suvanjeiev e E. -Gy. Bán, Role of synaptic and nonsynaptic glutamate receptors in ischaemia induced neurotoxicity, in Brain Research Bulletin, vol. 112, 1º marzo 2015, pp. 1–6, DOI:10.1016/j.brainresbull.2014.12.007. URL consultato il 14 febbraio 2024.
^ (EN) J.L. Johnson e M.H. Aprison, The distribution of glutamic acid, a transmitter candidate, and other amino acids in the dorsal sensory neuron of the cat, in Brain Research, vol. 24, n. 2, 1970-12, pp. 285–292, DOI:10.1016/0006-8993(70)90107-1. URL consultato il 14 febbraio 2024.
^ ROBERT BALÁZS, RICHARD J. BRIDGES e CARL W. COTMAN, Glutamate and Glutamate Receptors in Neurological Diseases, Oxford University Press, 13 ottobre 2005, pp. 269–308, ISBN 978-0-19-515002-5. URL consultato il 15 febbraio 2024.
^ J.L. Johnson e M.H. Aprison, The distribution of glutamic acid, a transmitter candidate, and other amino acids in the dorsal sensory neuron of the cat, in Brain Research, vol. 24, n. 2, 1970-12, pp. 285–292, DOI:10.1016/0006-8993(70)90107-1. URL consultato il 15 febbraio 2024.
^ (EN) John T. Brosnan e Margaret E. Brosnan, Glutamate: a truly functional amino acid, in Amino Acids, vol. 45, n. 3, 2013-09, pp. 413–418, DOI:10.1007/s00726-012-1280-4. URL consultato il 15 febbraio 2024.
^ Elling Kvamme, Chapter 6 Synthesis of glutamate and its regulation, Elsevier, 1998, pp. 73–85. URL consultato il 15 febbraio 2024.
^ (EN) Gilia Pines, Niels C. Danbolt e Magnar Bjørås, Cloning and expression of a rat brain L-glutamate transporter, in Nature, vol. 360, n. 6403, 1992-12, pp. 464–467, DOI:10.1038/360464a0. URL consultato il 15 febbraio 2024.
^ (EN) Akira Mitani e Kohichi Tanaka, Functional Changes of Glial Glutamate Transporter GLT-1 during Ischemia: An In Vivo Study in the Hippocampal CA1 of Normal Mice and Mutant Mice Lacking GLT-1, in Journal of Neuroscience, vol. 23, n. 18, 6 agosto 2003, pp. 7176–7182, DOI:10.1523/JNEUROSCI.23-18-07176.2003. URL consultato il 15 febbraio 2024.
^ Gai Ayalon e Yael Stern-Bach, Functional Assembly of AMPA and Kainate Receptors Is Mediated by Several Discrete Protein-Protein Interactions, in Neuron, vol. 31, n. 1, 2001-07, pp. 103–113, DOI:10.1016/s0896-6273(01)00333-6. URL consultato il 14 febbraio 2024.
^ (EN) Alexander I. Sobolevsky, Michael P. Rosconi e Eric Gouaux, X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor, in Nature, vol. 462, n. 7274, 2009-12, pp. 745–756, DOI:10.1038/nature08624. URL consultato il 14 febbraio 2024.
^ A.I. Sobolevsky, M.P. Rosconi, E. Gouaux, AMPA subtype ionotropic glutamate receptor in complex with competitive antagonist ZK 200775, su dx.doi.org, 8 dicembre 2009. URL consultato il 14 febbraio 2024.
^ I.D. Coombs e S.G. Cull-Candy, Transmembrane AMPA receptor regulatory proteins and AMPA receptor function in the cerebellum, in Neuroscience, vol. 162, n. 3, 2009-09, pp. 656–665, DOI:10.1016/j.neuroscience.2009.01.004. URL consultato il 14 febbraio 2024.

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[1] A. Brassai, R. -G. Suvanjeiev e E. -Gy. Bán, Role of synaptic and nonsynaptic glutamate receptors in ischaemia induced neurotoxicity, in Brain Research Bulletin, vol. 112, 1º marzo 2015, pp. 1–6, DOI:10.1016/j.brainresbull.2014.12.007. URL consultato il 14 febbraio 2024.

[2] (EN) J.L. Johnson e M.H. Aprison, The distribution of glutamic acid, a transmitter candidate, and other amino acids in the dorsal sensory neuron of the cat, in Brain Research, vol. 24, n. 2, 1970-12, pp. 285–292, DOI:10.1016/0006-8993(70)90107-1. URL consultato il 14 febbraio 2024.

[3] ROBERT BALÁZS, RICHARD J. BRIDGES e CARL W. COTMAN, Glutamate and Glutamate Receptors in Neurological Diseases, Oxford University Press, 13 ottobre 2005, pp. 269–308, ISBN 978-0-19-515002-5. URL consultato il 15 febbraio 2024.

[4] J.L. Johnson e M.H. Aprison, The distribution of glutamic acid, a transmitter candidate, and other amino acids in the dorsal sensory neuron of the cat, in Brain Research, vol. 24, n. 2, 1970-12, pp. 285–292, DOI:10.1016/0006-8993(70)90107-1. URL consultato il 15 febbraio 2024.

[5] (EN) John T. Brosnan e Margaret E. Brosnan, Glutamate: a truly functional amino acid, in Amino Acids, vol. 45, n. 3, 2013-09, pp. 413–418, DOI:10.1007/s00726-012-1280-4. URL consultato il 15 febbraio 2024.

[6] Elling Kvamme, Chapter 6 Synthesis of glutamate and its regulation, Elsevier, 1998, pp. 73–85. URL consultato il 15 febbraio 2024.

[7] (EN) Gilia Pines, Niels C. Danbolt e Magnar Bjørås, Cloning and expression of a rat brain L-glutamate transporter, in Nature, vol. 360, n. 6403, 1992-12, pp. 464–467, DOI:10.1038/360464a0. URL consultato il 15 febbraio 2024.

[8] (EN) Akira Mitani e Kohichi Tanaka, Functional Changes of Glial Glutamate Transporter GLT-1 during Ischemia: An In Vivo Study in the Hippocampal CA1 of Normal Mice and Mutant Mice Lacking GLT-1, in Journal of Neuroscience, vol. 23, n. 18, 6 agosto 2003, pp. 7176–7182, DOI:10.1523/JNEUROSCI.23-18-07176.2003. URL consultato il 15 febbraio 2024.

[9] Gai Ayalon e Yael Stern-Bach, Functional Assembly of AMPA and Kainate Receptors Is Mediated by Several Discrete Protein-Protein Interactions, in Neuron, vol. 31, n. 1, 2001-07, pp. 103–113, DOI:10.1016/s0896-6273(01)00333-6. URL consultato il 14 febbraio 2024.

[10] (EN) Alexander I. Sobolevsky, Michael P. Rosconi e Eric Gouaux, X-ray structure, symmetry and mechanism of an AMPA-subtype glutamate receptor, in Nature, vol. 462, n. 7274, 2009-12, pp. 745–756, DOI:10.1038/nature08624. URL consultato il 14 febbraio 2024.

[11] A.I. Sobolevsky, M.P. Rosconi, E. Gouaux, AMPA subtype ionotropic glutamate receptor in complex with competitive antagonist ZK 200775, su dx.doi.org, 8 dicembre 2009. URL consultato il 14 febbraio 2024.

[12] I.D. Coombs e S.G. Cull-Candy, Transmembrane AMPA receptor regulatory proteins and AMPA receptor function in the cerebellum, in Neuroscience, vol. 162, n. 3, 2009-09, pp. 656–665, DOI:10.1016/j.neuroscience.2009.01.004. URL consultato il 14 febbraio 2024.

[1]