Clemente Biondetti gehörte zu jenen technisch versierten Fahrern, die lieber an ihren Privatwagen herumbastelten und damit Rennen bestritten, als sich großen Rennställen und der damit verbundenen Teamorder zu unterwerfen. Von 1927 an fuhr er Salmson, Bugatti und Maserati. Seine Stärke waren von jeher die großen Langstreckenrennen, wo es weniger auf ein gutes Auto als auf fahrerisches Geschick ankam. 1937 trat er dennoch dem Werksteam von Alfa Romeo bei; der Sieg bei der Mille Miglia1938 und der dritte Platz bei der Coppa Ciano im gleichen Jahr waren seine besten Ergebnisse.
Nach dem Zweiten Weltkrieg bestritt er Rennen auf Alfa Romeo und Ferrari und konnte noch dreimal (1947, 1948 und 1949) die prestigeträchtige Mille Miglia für sich entscheiden.
Nach 1950 konzentrierte er sich auf Sportwagenrennen, jedoch beeinträchtigte ihn eine Krebserkrankung so sehr, dass er 1954 vom Rennsport zurücktreten musste. Clemente Biondetti starb im darauffolgenden Jahr.
Dreimal war der Italiener auch beim 24-Stunden-Rennen von Le Mans am Start. 1938, bei seinem Debüt, sah er als Partner von Raymond Sommer knapp vor Schluss des Rennens schon wie der sichere Sieger aus, als er auf einem Alfa Romeo 8C 2900B Touring mit zwölf Runden Vorsprung in Führung lag. Ein Aufhängungsschaden nach einem Reifendefekt verhinderte jedoch den Erfolg.