Xanthinoxidase

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Xanthinoxidase
Xanthinoxidase
Bändermodell des Monomer der Xanthinoxidase aus Rind, pdb 1FIQ. Gebundene Cofaktoren, FAD (rot), FeS-cluster (orange), Molybdän-Cofactor mit Molybdän (gelb) und der gebundene Inhibitor Salicylat (blau), sind hervorgehoben.

Vorhandene Strukturdaten: 2ckj, 2e1q

Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur 146 kDa / 1332 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur Homodimer
Kofaktor 2 (2Fe-2S), FAD, Molybdopterin
Bezeichner
Gen-Namen
Externe IDs
Enzymklassifikation
EC, Kategorie
Reaktionsart Hydroxylierung
Substrat Xanthin + 2 NAD+ + 2 H2O
Produkte Harnsäure + 2 NADH + 2 H+
Vorkommen
Homologie-Familie Xanthindehydrogenase
Übergeordnetes Taxon Lebewesen
Orthologe
Mensch Hausmaus
Entrez 7498 22436
Ensembl ENSG00000158125 ENSMUSG00000024066
UniProt P47989 Q00519
Refseq (mRNA) NM_000379 NM_011723
Refseq (Protein) NP_000370 NP_035853
Genlocus Chr 2: 31.33 – 31.41 Mb Chr 17: 73.88 – 73.95 Mb
PubMed-Suche 7498 22436

Xanthindehydrogenase (XDH) und Xanthinoxidase (XO, manchmal auch XAO) sind zwei unterschiedliche Formen desselben Metalloenzyms (eine Hydroxylase), welches die zweistufige Oxidation von Hypoxanthin über Xanthin zur Harnsäure katalysiert. Im Menschen findet es sich hauptsächlich in der Leber, im Dünndarm und in Brustdrüsenzellen[1]. In seiner XDH-Form nutzt es in beiden Reaktionen bevorzugt NAD+ als Elektronenakzeptor.[2][3]

Oxidation von Hypoxanthin zu Xanthin durch XDH[4]:

+ NAD+ + H2O → + NADH + H+

Oxidation von Xanthin zu Harnsäure durch XDH[5]:

+ NAD+ + H2O → + NADH + H+

Das in vivo ursprünglich als XDH vorliegende Enzym[6] kann leicht in XO umgewandelt werden (z. B. bei einer Hypoxie).[7] In dieser Form bevorzugt es molekularen Sauerstoff als Elektronenakzeptor[8].

Oxidation von Hypoxanthin zu Xanthin durch XO[9]:

+ O2 + H2O → + H2O2

Oxidation von Xanthin zu Harnsäure durch XO[10]:

+ O2 + H2O → + H2O2

Das Enzym besteht aus zwei identischen Untereinheiten, deren aktive Zentren je ein Molybdänatom, gebunden in Form des Molybdän-Cofaktors (MoCo), aufweisen.[11] Jede Untereinheit enthält zudem zwei unterscheidbare Zwei-Eisen-zwei-Schwefel-Cluster (2Fe-2S) und ein FAD-Molekül. In Prokaryoten werden die MoCo-, (2Fe-2S)- und FAD-Domäne von zwei bzw. drei Genen kodiert, in Eukaryoten sind die Domänen in einem Gen fusioniert. Das Enzym kommt daher in Eukaryoten als Homodimer vor, in Prokaryoten als Heterotetramer bzw. Heterohexamer.

Erhöhter Harnsäurespiegel ist als Gicht bekannt. Gicht kann daher auch mit einem Inhibitor der Xanthinoxidase behandelt werden; zum Beispiel Allopurinol oder Febuxostat. Allopurinol bindet sich fest an die reduzierte Form der Xanthinoxidase und inaktiviert sie somit. Dadurch wird die Produktion der schwerlöslichen Harnsäure verringert und die Konzentration der besser löslichen Verbindungen Xanthin und Hypoxanthin erhöht.

  • L. G. Nagler und L. S. Vartanyan: Subunit structure of bovine milk xanthine oxidase. Effect of limited cleavage by proteolytic enzymes on activity and structure. Biochim Biophys Acta. 427/1/1976:78-90-PMID 1260010
  • J. J. Truglio et al.: Crystal structures of the active and alloxanthine-inhibited forms of xanthine dehydrogenase from Rhodobacter capsulatus. Structure. 10/1/2002:115-25. PMID 11796116
  • S. T. Smith et al.: Purification and properties of xanthine dehydroganase from Micrococcus lactilyticus. J Biol Chem. 242/18/1976:4108-4117. PMID 6061702

Einzelnachweise

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  1. The Human Protein Atlas: XHD Eintrag zu Xanthindehydrogenase im Human Protein Atlas. Abgerufen am 13. März 2024.
  2. UniProt: XDH_HUMAN Eintrag zu humaner Xanthindehydrogenase/oxidase in UniProt. Abgerufen am 9. März 2024.
  3. Usamah S. Kayyali, Cameron Donaldson, Hailu Huang, Raja Abdelnour und Paul M. Hassoun: Phosphorylation of Xanthine Dehydrogenase/Oxidase in Hypoxia. In: Journal of Biological Chemistry. Band 276, Nr. 17, 27. April 2001, S. 14359–14365, doi:10.1074/jbc.M010100200.
  4. KEGG: Reaktion R01768 Eintrag zu Hypoxanthin: NAD+ Oxidoreduktase in KEGG. Abgerufen am 9. März 2024.
  5. KEGG: Reaktion R02103 Eintrag zu Xanthin: NAD+ Oxidoreduktase in KEGG. Abgerufen am 9. März 2024.
  6. Tomoko Nishino, Ken Okamoto, Bryan T. Eger, Emil F. Pai und Takeshi Nishino: Mammalian xanthine oxidoreductase – mechanism of transition from xanthine dehydrogenase to xanthine oxidase. In: FEBS Journal. Band 275, Nr. 13, Juli 2008, S. 3278–3289, doi:10.1111/j.1742-4658.2008.06489.x.
  7. Jeffrey S. Wiezorek, Douglas H. Brown, David E. Kupperman und Clifford A. Brass: Rapid Conversion to High Xanthine Oxidase Activity in Viable Kupifer Cells during Hypoxia. In: Journal of Clinical Investigation. Band 94, Nr. 6, 1. Dezember 1994, S. 2224–2230, doi:10.1172/JCI117584.
  8. Usamah S. Kayyali, Cameron Donaldson, Hailu Huang, Raja Abdelnour und Paul M. Hassoun: Phosphorylation of Xanthine Dehydrogenase/Oxidase in Hypoxia. In: Journal of Biological Chemistry. Band 276, Nr. 17, 27. April 2001, S. 14359–14365, doi:10.1074/jbc.M010100200.
  9. KEGG: Reaktion R01769 Eintrag zu Hypoxanthin: Oxygen Oxidoreduktase in KEGG. Abgerufen am 9. März 2024.
  10. KEGG: Reaktion R02107 Eintrag zu Xanthin: Oxygen Oxidoreduktase in KEGG. Abgerufen am 9. März 2024.
  11. Russ Hille, Takeshi Nishino: Xanthine oxidase and xanthine dehydrogenase. In: The FASEB Journal. Band 9, Nr. 11, August 1995, S. 995–1003, doi:10.1096/fasebj.9.11.7649415.