Sendagai biologiko

Sendagai biologiko edo biologiko^[1], iturri biologikoetatik garatutako edozein farmakori deritzo. Produktu horiek erauzketa zein semisintesi bidez lortu dira. Sintesi bidez ekoiztutako gainontzeko farmakoetatik desberdintzen dira eta txertoak, odola, odol konposatuak, alergenoak, zelula somatikoak, terapia genetikoak, ehunak, proteina birkonbinatu terapeutikoak eta zelula terapian erabilitako zelula biziak sartuko dira biologikoen artean. Azken horiek karbohidratoz, proteinez edo azido nukleikoz osatuta egon daitezke; baita molekula horiez egindako konbinazio konplexu, zelula bizi zein ehunez ere. Konposatu horiek (edo horien aitzindari nahiz konposatuek) iturri bizidunetatik isolatu dira-gizaki, animali, landare, onddo, mikrobio.

Sendagai biologiko termino inguruan aldagai ugari daude, talde eta entitateen araberakoa, alegia. Sendagai biologiko arloaren barne, terminoak aldaera bat edo beste izango du. Agentzia erregulatzaile batzuek medikamentu biologiko edo produktu biologiko terapeutikoa terminoak erabiltzen dituzte produktu makromolekularrak izendatzeko; horien artean, protein eta azido nukleikoan oinarritutako farmakoak; odola, odol osagai edo txertoetatik bereizteko aipa daitezke. Azken horiek zuzenean iturri biologikoetatik^[2][3] garatzen dira. Espezialitate farmazeutikoak, sendagai sailkapen mota bat, medikamentu garestiak eta biologikoak izan ohi dira^[4][5][6][7]. Medikamentuen Agentzia europarra terapia aurreraturako medikamentu (ATMPs ingelesez^[8]) terminoa erabiltzen du giza erabilera duten sendagaientzako, eta horien iturri "gene, zelula edo ehun ingeniaritza" denean; baita terapia geniko, zelula somatiko terapia, ehun ingeniaritza eta horien konbinazioetan oinarritutako sendagaiak ere. Termino horrek ez du zentzu handiri izango testuinguru horretatik kanpo.

Genetan edo zeluletan oinarritutako sendagaiak biomedikuntzako ^[9]ikerketan nagusi ohi dira, eta beste tratamenduak erabili ezin ezean badira hautagai.

Zenbait jurisdikzioetan, sendagai biologikoak modu desberdinean erregulatzen dira beste osasun produktu eta farmako sinpleekin alderatuz.

Biofarmakalogia terminoa erabili ohi da sendagai biologikoak aztertzeaz arduratzen den farmakologia arloa izendatzeko.

Biologiko zaharrenetariko batzuk, nagusiki, animalia eta gizaki gorputzetik irazi izan dira. Aipatzekoak dira:

• Odola eta zenbait odol-osagai
• Organoak eta ehun transplanteak
• Terapia zelula amekin
• Antigorputzak immunizazio pasiborako (birus infekzioen tratamenduan, adibidez)
• Giza ugatzak
• Kolon mikrobiota^[10]
• Giza ugaltze-zelulak

Lehen animalietatik erauzten ziren zenbait sendagai biologiko, intsulina, besteak beste; DNA birkonbinatuz sintetisatu ohi dira, gaur egun.

Arestian aipatu bezala, "sendagai biologiko" terminoa erabili daiteke medikuntza arloan produktu ugariri errefentzia egiteko. Hala ere, horren erabilera ohikoa mugatuago dago, DNA birkonbinazio teknikan oinarritutako sendagaiei, alegia. Horiek hiru motatakoak izan daitezke:

1. Giza organismoan dauden proteina-seinale endogenoen analogoak. Horien artean, eritropoietina, odol produkzioaz arduratzen den proteina estimulatzailea; hazkunde hormona, organismoaren hazkundea estimulatzen duen hormona; edo giza intsulina eta horien analogoak aipatu daitezke.
2. Antigorputz monoklonalak. Organismo biziek berez sintetizatzen dituzten antigorputzen parekoak dira, eta birus eta bakteria bezalako patogenoen aurka egiteko erabiliko dira. Horien arteko desberdintasun bakarra monoklonalak behar espezifikoetarako diseinatuak izan direla (hibridoma^[11] teknologia erabilita, bestaek beste). Eredu honen adibide desberdinak aurrerago ikusiko den taulan azaltzen dira.
3. Konstruktu hartzaileak (fusio-proteinak), orokorrean, immunoglubulina tarteari lotuta egon ohi den hartzailean oinarrituta daude. Kasu honetan, hartzaileak espezifitate handiaz eskaintzen du konstruktua; immunoglobulina egitura, ordea, egonkortasuna eta ezaugarri farmakologikoki esanguratsuak damaizkio. Zenbait adibide azalduko dira hurrengo taulan.

Sendagai mota hauek ekarpen handia suposatu dute, bereziki, erreumatologia eta onkologian. Hala ere, aipatu beharra dago, kardiologian, dermatologian, digestio aparatuaren medikuntzan eta neurologian ere; besteak beste, garrantzi handia dutela. Horietariko arlo gehienetan tratamendu terapeutiko alternatiboak egotea eragin dute. Aurretik tratamendurik ez zuten gaixotasunak edo desegokia zen bat ordezkatzea posible izan da ere sendagai biologikoekin. Hala ere, medikamentu horiek konbentzionalak baino garestiagoak direla kontuan hartu behar dugu, eta horrek ardura farmakoekonomikoak eragin dituela. Faktore honek garrantzia hartu du sendagai biologikoak gaixotasun kronikoetan erabiltzen hasi direnean, artritis erreumatoidea, heste minberaren sindromea edota minbizi tratamenduak, adibidez. Terapia antigorputz monoklonal ohikoekin eta erlatiboki ohikoa den tratamenduaren kostua 7000-14000 € bitartekoa da urtero.

Sendagai biologikoekin terapia egin eta artritis erreumatoide, atritis psoriasiko^[12] edo espondilitis ankilosante gaixotasunak pairatzen dituzten agureek arrisku kardiobaskular, infekzio larri edo, orokorrean, okerragotzeak pairatzeko probabilitate handiagoa dute.^[13]

DNA birkonbinatuz lortutako "giza" intsulina izan zen bere erabilgarritasun terapeutikoa onartu zuten lehenengo substantzia. Zenbaitetan rHI izenaz ere deitua, Humulina izen komertzialaz ezaguna, Genentech^[14]-ek garatu zuen, baina Eli Lilly and Company^[15]-ak lortu zuen lizentzia zein ekoizpen eta merkaturatzen hasteaz arduratu zen 1982an.

Sendagai biologiko gehienak hurrengo horien artean sartzen dira:

• Odol faktoreak (VIII faktorea eta IX faktorea)
• Agente tronbolitikoak (plasminogenoaren ehun aktibatzailea)
• Hormonak (intsulina, glukagoia, hazkunde hormona, gonadotropinak)
• Hazkunde faktore hematopoietikoak (Eritropoietina, kolonia estimulazio faktoreak -CSF^[16] ingelesez-)
• Interferoiak (α-/ β-/ γ-interferoiak)
• Interleukina analogoak (IL-2)
• Txertoak (B hepatitis gainazalaren antigenoa)
• Antigorputz monoklonalak (ugariak)
• Konposatu gehigarriak (tumoree nekrosi-faktorea, entzima terapeutikoak)

2008an industria farmazeutikoak $65.2 bilioi inbertitu zituen medikamentu berri horien ikerkuntza eta garapenean. DNA birkonbinatzailean oinarritutako zenbait sendagai biologikoren adibide azaltzen dira hurrengo taulan:

USAN/INN	Izen komertziala	Helburu terapeutikoa	Teknologia	Ekintza mekanismoa
abatacept	Orencia	artritis erreumatoidea	CTLA-4 antigorputz fusio-proteina	T linfozito desaktibazioa
adalimumab	Humira	artritis erreumatoidea, espondilitis ankilosantea, artritis psoriatikoa, psoriasia, kolitis ultzerosoa, Crohn gaixotasuna	antigorputz monoklonala	TNF antagonista
alefacept	Amevive	psoriasiaren plaka kronikoa	G1 antigorputz fusio-proteina	ez dago guztiz argi
eritropoietina	Epogen	kimioterapiak eragindako anemia, giltzurrun gutxiegitasun kronikoa, etab.	proteina birkonbinatzailea	eritrozitoen ekoizpen estimulazioa
etanercept	Enbrel	artritis erreumatoidea, espondilitis ankilosantea, artritis psoriatikoa, psoriasia	giza TNF hartzaile birkonbinatu fusio-proteina	TNF antagonista
infliximab	Remicade	artritis erreumatoidea, espondilitis ankilosantea, artritis psoriatikoa, psoriasia, kolitis ultzerosoa, Crohn gaixotasuna	antigorputz monoklonala	TNF antagonista
trastuzumab	Herceptin	bularreko minbizia	humanizatutako antigorputz monoklonala	HER2/neu (erbB2) antagonista
ustekinumab	Stelara	psoriasia	humanizatutako antigorputz monoklonala	IL-12 eta IL-23 antagonistak
denileukin diftitox	Ontak	azaleko linfoma T linfozitikoa (CTCL)	toxina difteriko proteina IL-2 eta toxina difterikoarekin konbinazioan	IL-2 hartzailearekin lotzen da
golimumab	Simponi	artritis erreumatoidea, espondilitis ankilosantea, artritis psoriatikoa, psoriasia, kolitis ultzerosoa	antigorputz monoklonala	TNF antagonista

Txerto ugari ehun kulturetan hazten dira.

Birusetan oinarritutako terapia genikoa birus bat artifizialki manipulatzean datza,hots, terapian erabilgarria den material genetikoa bertan txertatzea.

2012 eta 2019 urte bitartean zenbait sendagai biologiko arrakastatsuren patenteak baliogabetu ziren. Gauzak horrela, bioantzekoen ekoizpenean interesa handitu zen.^[17] Molekula txikiekin konparatuz, kimikoki berdinak diren osagai aktiboak barneratzen dituzte bioantzekoek; sendagai biologikoak txit konplexuak dira, eta azpiespezie ugariz osatuta daude. Azken horiek hain dira talde heterogeneo eta zehatzak non jatorrizko eta horien deribatu diren bioantzekoak ugariak eta aldakortasun handikoak izango diren. Aldakortasun handia egongo den arren, azken bi horien segurtasuna eta eraginkortasuna mantendu behar dira.^[18] Garapen prozesuan zehar gerta daitezkeen bariazioak teknika analitiko modernoekin monitorizatzen dira (likido kromatografia, immunoentseguak eta masa espektrometria, besteak beste).

Hariarekin jarraituz, eta molekula txiki generikoekin alderatzen baditugu, bioantzekoek erregulazio prozedura desberdinak behar dituzte. XXI. mendeko legislazioak hori aitortu du, bioantzekoak frogatzeko bitarteko prozedurak, alegia. Orokorrean, molekula txikiek baino froga gehiago baina sendagai berriak baino gutxiago behar dituzte.

2003an Europako Medizina Agentziak tarteko bidea sortu zuen biologikoentzako, antzeko biologiko produktu medizinal deritzona. Bide hori bioantzekoen eta onartuta dauden produktuen arteko "antzekotasuna" frogatzeaz arduratzen da.^[19] Estatu batuetan, Patien Protection and Affordable Care Act-ak onarpen bide laburtua sortu zuen 2010ean produktu biologikoak bioantzeko onartzeko, edo azken horien ordezkari jarduteko; FDA-lizentziatu erreferentzia.^[20] Bioantzekoak bideratzea paziente eta osasun sistemaren gastuak murriztea suposatuko litzateke.

Enpresek biologiko berriak garatzen dituztenean horien patenteak eskatzeaz arduratu behar dira, horrela, fabrikazio eskubideak onartuko baitzaizkie. Farmako garapenaren arduraduna, ikerketan inbertitutakoa berreskuratzea posible izango du horiek eskatuta. Patenteen legea Ameriketako Estatu Batu eta Europan patenteak lortzeko baldintzetan desberdintzen dira; Europan eskaria, esate baterako, zailagoak dira lortzen. 1970tik aurrera eskainitako patente kopurua nabarmen igo da. 1978an 30 patente eskaini ziren. 1995ean 15,600ra igo ziren, eta 2001erako bazeuden 34,527 patente aplikazio.^[21] 2012an Jabetza Intelektual (JI) sorrera handiena AEBak zuen bereganatuta, mundu osoan eskaintzen diren patenteen % 37, alegia. Hala ere, oraindik badago industrian garapen eta berrikuntzarako bide luzea. Gaur egungo Jabetza Intelektualaren sistema berrikusi nahi izatea, I+G (ikerkuntza eta garapena) finantziazioa fidagarriagoa izan daiten ziurtatzeko, AEBetan debate eragile omen da. Odol produktuak eta gizaki deribatu diren beste produktu batzuk (ugatz esnea), eta merkaturatuak izan daitezen, erregulazio oso zehatzak jarraitu behar dituzte. Ondorioz, bezeroei zaila egiten zaie mota horietako produktuak lortzen; eta zenbaitetan horiek gordetzeaz arduratzen diren erakundeak, "banku" deritzena, ez dira gai produktuen banaketa eraginkorra bideratzeko.^[22] Ugalketa-zelula bankuek hedatuago daude espermatozoo eta obozelulekin lan egiteagatik ugalkortasun tratamenduetan.

Medikamentu biologikoak zelula mikrobiano (E. coli birkonbinatzailea edo legami kultura, adibidez), ugaztunen zelula lerro (ikus zelula kultura), landare zelula kultura eta goroldioan oinarrituta garatu daitezke bioerreaktoretan; fotobioerreaktore baten, esate baterako.^[23] Kontuan hartzekoak dira produkzio kostea (bolumen txikiko eta purutasun handiko produktuak dira erakargarriak) eta kontaminazio mikrobiarra (bakterio, birus, mykoplasmek eraginda). Frogatzen ari diren produkzio bide berrien artean landare osoen erabilera aipatu daiteke (landarez osatutako sendagaiak).

Kontrobersia handia dago biologikoen produkzio metodo honi buruz, organismo transgenikoen erabilera, alegia. Gehienak genetikoki aldatutako landare eta animaliak dira farmakoen produkzioan. Produkzio lerro hau arriskutsua gerta dakioke inbertitzaileari, arrisku eta arazo etikoen aurrean agertu baitaiteke. Biologikoek kontaminatzeko arriskua dute eraldatu ez diren produktu edo helburu terapeutikoekin garatu ez direnekin.

Hurrengo planteamendu hau garatzen ari dira: sendagai biologikoa berez ekoizten duten ugaztun transgenikoen sorrera, esnean, odolean edo gernuan bertan biologikoa egotea. Ohikoa da animalia berri baten garapena pronuklear mikroinjekzio metodoaz, eta horrek ere ondorengo egokiak sortzea eragingo luke.^[24] ATryn da genetikoki aldatutako eta ahuntz esnetik lortu izan den lehenengo farmakoa, baina komertzializazio baimena blokeatu zuen Europako Sendagai Agentziak 2006ko otsailean. Erabaki hori urte bereko ekainean gaitzetsi zen, eta baimena lortu 2006ko abuztuan.^[25]

Europar Batasunean, medikuntzarako produktu biologikoa^[26] sistema biologiko (bizidun) batetik erauzitako edo ekoiztutako osagai aktiboa(k) d(ir)a. Horien ezaugarrien zehaztapenerako proba fisikokimiko eta biologikoak behar dituzte. Medikuntzarako produktu biologikoen probak, osagai aktibo eta amaierako produktu medizinala konbinatzen ditu ekoizpen prozesu eta kontrolarekin. Esate baterako:

• Ekoizpen prozesua - bioteknologia edo beste teknologia batzuetatik eratorri daiteke. Teknika konbentzionalagoak ere erabili daitezke, odola edo plasma deribatuen eta zenbait txertoen kasuan, adibidez.
• Osagai aktiboa - mikroorganismo osoz, ugaztun zelulez, azido nukleikoez, material proteikoaz, edo jatorri mikrobianoa duten konposatu polisakaridikoez , animalia, gizaki, edo landare jatorriaz osatuta dago.
• Ekintza mekanismoa - produktu medizinal terapeutiko eta immunologikoak, gene transferentziarako materialak, edo zelula terapiarako materialak.

Ameriketako Estatu Batuetan, biologikoek lizentzia lortzen dute biologics license application (BLA) bidez, gero FDA barnean dagoen biologikoen ebaluazio eta ikerkuntzarako zentroan^[27] aurkezten dira; eta farmakoen erregulazioa farmakoen ebaluazio eta ikerkuntza zentroan.^[28] Luze irauten du sendagai biologikoen onarpenak, urteetan zehar entsegu kliniko ugari egiten baitira. Farmakoa komertzializatuta egon arren farmakozaintza prozesua jarraituko da non eraginkortasuna eta segurtasuna monitorizatuko diren. Ekoizpen prozesua FDAren "Good Manufacturing Practices"-ak onartu behar du; eta hori gela garbietan gerta ohi da, hots, aire partikula kopurua eta gainontzeko kontaminatzaile mikrobiar maximoak definituta egongo da.^[29]

• (ingelesez) Produktu biologikoak AEBko MeSH liburutegi nazionalean.
• Timothy B. Coan; Ron Ellis (2001-06-01). "Report for USA Specialty Pharmaceuticals: Generic Biologics: The Next Frontier" (PDF). Consumer Project onTechnology. Retrieved 2007-12-17