Karbapenem

Karbapenem ialah kelas agen antibiotik yang sangat berkesan yang paling biasa digunakan untuk rawatan jangkitan bakteria yang teruk. Kelas antibiotik ini biasanya dikhaskan untuk jangkitan bakteria tahan multidrug (MDR) yang diketahui atau disyaki. Sama seperti penisilin dan sefalosporin, karbapenem adalah ahli kelas ubat antibiotik beta-laktam, yang membunuh bakteria dengan mengikat protein pengikat penisilin, dengan itu menghalang sintesis dinding sel bakteria. Walau bagaimanapun, agen ini secara individu mempamerkan spektrum aktiviti yang lebih luas berbanding kebanyakan sefalosporin dan penisilin. Tambahan pula, karbapenem lazimnya tidak terjejas oleh rintangan antibiotik yang muncul, malah kepada beta-laktam lain.

Antibiotik Karbapenem pada asalnya dibangunkan di Merck & Co. daripada karbapenem tienamisin, produk terbitan semula jadi Streptomyces cattleya.^[1][2] Kebimbangan telah timbul sejak beberapa tahun kebelakangan ini mengenai peningkatan kadar rintangan terhadap karbapenem kerana terdapat beberapa pilihan terapeutik untuk merawat jangkitan yang disebabkan oleh bakteria tahan karbapenem (seperti Klebsiella pneumoniae dan Enterobacteriaceae tahan karbapenem yang lain^[3]).^[4][5][6]

Karbapenem ertapenem ialah salah satu daripada beberapa ejen barisan pertama yang disyorkan oleh Persatuan Penyakit Berjangkit Amerika dalam rawatan empirik jangkitan intraabdomen pemerolehan komuniti dengan tahap keparahan ringan hingga sederhana. Ejen dengan aktiviti antipseudomonas, termasuk doripenem, imipenem dan meropenem tidak disyorkan dalam populasi ini. Doripenem, imipenem dan meropenem disyorkan bagi jangkitan abdomen ditimbulkan komuniti berisiko tinggi, dan untuk jangkitan yang diperoleh di hospital.^[7]

Kajian sistematik 2015 mendapati sedikit bukti yang mungkin menyokong pengenalpastian rejimen antimikrob yang terbaik bagi jangkitan saluran kencing rumit, tetapi mengenal pasti tiga ujian berkualiti tinggi yang menyokong kadar penyembuhan yang tinggi dengan doripenem, termasuk pada pesakit dengan jangkitan E. coli tahan levofloksasin.^[8]

Karbapenem imipenem dan meropenem disyorkan oleh Persatuan Toraks Amerika serta Persatuan Penyakit Berjangkit Amerika sebagai salah satu daripada beberapa pilihan terapi baris pertama bagi orang yang mengalami radang paru-paru yang diperolehi di hospital atau berkaitan ventilator, terutamanya apabila Pseudomonas, Acinetobacter, atau Enterobacteriaceae penghasil spektrum lanjutan beta-laktamase disyaki sebagai patogen. Terapi gabungan, biasanya dengan aminoglikosida, disyorkan bagi jangkitan Pseudomonas untuk mengelakkan perkembangan rintangan semasa rawatan.^[9]

Karbapenem kurang biasa digunakan dalam rawatan radang paru-paru diperoleh komuniti kerana strain diperoleh komuniti daripada patogen bertanggungjawab yang paling lazim (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenazae, bakteria atipikal dan Enterobactericeace) biasanya terdedah kepada spektrum yang lebih sempit dan/atau agen yang diberikan secara mulut seperti florokuinolon, amoksisilin atau azitromisin. Imipenem dan meropenem berguna dalam kes di mana P. aeruginosa merupakan patogen yang disyaki.^[10]

Analisis meta 2015 menyimpulkan bahawa kombinasi penisilin-perencat beta-laktamase antipseudomonas piperasilin-tazobaktam memberikan hasil yang setara dengan rawatan dengan karbapenem pada pesakit dengan sepsis.^[11] Pada 2015, Institut Kecemerlangan Kesihatan dan Penjagaan Kebangsaan mengesyorkan piperasilin-tazobaktam sebagai terapi barisan pertama rawatan jangkitan aliran darah dalam pesakit kanser neutropenik.^[12]

Untuk jangkitan aliran darah yang diketahui disebabkan oleh Enterobacteriaceace penghasil beta-laktamase spektrum lanjutan, karbapenem adalah lebih baik daripada rawatan alternatif.^[13]

Spektrum aktiviti imipenem, doripenem, dan meropenem termasuk kebanyakan spesies Enterobacteriaceace, termasuk Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis dan Serratia marcescens. Aktiviti dikekalkan terhadap kebanyakan strain E. coli dan K. pneumoniae yang tahan terhadap sefalosporin disebabkan oleh penghasilan beta-laktamase spektrum lanjutan. Imipenem, doripenem, dan meropenem juga mempamerkan aktiviti yang baik terhadap kebanyakan strain Pseudomonas aeruginosa dan spesies Acinetobacter. Aktiviti yang diperhatikan terhadap patogen ini amat dihargai kerana mereka secara intrinsik tahan terhadap banyak kelas antibiotik lain.^[4]

Spektrum aktiviti karbapenem terhadap bakteria gram-positif adalah agak luas, tetapi tidak begitu luar biasa seperti dalam kes bakteria negatif Gram. Aktiviti yang baik dilihat terhadap strain spesies Staphylococcus sensitif metisilin, tetapi banyak antibiotik lain menyediakan perlindungan terhadap jangkitan tersebut. Aktiviti yang baik juga diperhatikan bagi kebanyakan spesies Streptococcus, termasuk strain tahan penisilin. Karbapenem tidak begitu aktif terhadap Staphylococcus aureus tahan metisilin atau kebanyakan jangkitan enterokokus kerana karbapenem tidak mengikat protein pengikat penisilin yang digunakan oleh patogen ini.^[4]

Karbapenem umumnya mempamerkan aktiviti yang baik terhadap anaerob seperti Bacteroides fragilis. Seperti antibiotik beta-laktam lain, mereka kurang aktiviti terhadap bakteria atipikal, yang tidak mempunyai dinding sel dan oleh itu tidak terjejas oleh perencat sintesis dinding sel.^[4]

Karbapenem memiliki kontraindikasi terhadap pesakit yang mempunyai tindak balas alahan terdahulu terhadap antibiotik beta-laktam. Di samping itu, kerana formulasi intraotot ertapenem dan imipenem dirumus dengan lidokaina, formulasi intraotot kedua-dua ubat ini adalah kontraindikasi pada pesakit yang mempunyai tindak balas buruk terdahulu terhadap lidokaina.^[14][15] Tambahan pula, karbapenem juga dikontraindikasikan pada pesakit yang mengambil asid valproik bagi sawan kerana ia telah ditunjukkan akan mengurangkan kepekatan asid valproik sebanyak 90%.^[16]

Reaksi alahan yang serius dan kadangkala membawa maut boleh berlaku pada orang yang dirawat dengan karbapenem.^[17] Sawan ialah ketoksikan pengehad dos bagi kedua-dua imipenem dan meropenem.^[18] Cirit-birit berkaitan Clostridium difficile mungkin berlaku pada orang yang dirawat dengan karbapenem atau antibiotik spektrum luas yang lain.^[19] Mereka yang mempunyai alahan kepada penisilin mungkin mengalami sensitiviti silang kepada karbapenem.^[20]

• Imipenem, karbapenem pertama yang digunakan secara klinikal, telah dibangunkan di Merck and Co. Ia telah diluluskan untuk digunakan di Amerika Syarikat pada 1985.^[21] Imipenem dihidrolisiskan dalam buah pinggang mamalia oleh enzim dehidropeptidase kepada perantaraan nefrotoksik, dan dengan itu, dirumus bersama dengan perencat dehidropeptidase, silastatin.^[5] Imipenem boleh didapati dalam formulasi intravena^[22] dan intraotot.^[23]
• Meropenem adalah stabil kepada dehidropeptidase mamalia, dan tidak memerlukan pentadbiran bersama silastatin. Ia telah diluluskan untuk digunakan di Amerika Syarikat pada 1996. Dalam kebanyakan petunjuk, ia agak lebih mudah untuk diberikan daripada imipenem, yakni 3 kali sehari berbanding 4 kali. Dos kurang daripada satu gram boleh diberikan sebagai bolus IV, manakala imipenem biasanya diberikan sebagai infusi 20 minit hingga satu jam. Meropenem agak kurang kuat berbanding imipenem terhadap patogen positif Gram, dan agak lebih kuat terhadap jangkitan negatif Gram. Tidak seperti imipenem yang menghasilkan kadar sawan yang tidak boleh diterima dalam percubaan fasa 2, meropenem berkesan dalam rawatan meningitis bakteria.^[24] Kajian sistematik yang dilakukan oleh pekerja syarikat yang memasarkan meropenem menyimpulkan bahawa ia memberikan tindak balas bakteria yang lebih tinggi dan kadar kejadian buruk yang lebih rendah daripada imipenem pada orang yang mengalami jangkitan teruk, tetapi tiada perbezaan dalam kadar kematian.^[25]
• Ertapenem diberikan sekali sehari sebagai infusi intravena atau suntikan intraotot. Ia tidak mempunyai aktiviti berguna terhadap spesies P. aeruginosa dan Acinetobacter, yang kedua-duanya merupakan punca penting jangkitan yang diperoleh di hospital.^[26]
• Doripenem mempunyai spektrum aktiviti yang hampir sama dengan meropenem. Kestabilan yang lebih besar dalam larutan membolehkan penggunaan infusi yang berpanjangan dan ia agak kurang berkemungkinan menghasilkan sawan daripada karbapenem lain.^[27]
• Panipenem/betamipron (kelulusan Jepun 1993)
• Biapenem (kelulusan Jepun 2001) mempamerkan keberkesanan yang sama dan kadar kejadian buruk seperti karbapenem lain.^[28]
• Tebipenem (kelulusan Jepun 2015) ialah karbapenem pertama dengan bentuk prodrug, ester pivalil, boleh didapati secara oral.^[29]

• Razupenem (PZ-601)
  • PZ-601 ialah antibiotik karbapenem yang sedang diuji sebagai mempunyai spektrum aktiviti yang luas termasuk strain yang tahan terhadap karbapenem lain. Walaupun dengan janji Fasa II awal, Novartis (yang memperoleh PZ-601 dalam perjanjian penggabungan dengan Protez Pharmaceuticals) baru-baru ini menggugurkan PZ-601, memetik kadar kejadian buruk yang tinggi dalam ujian.^[30]
• Lenapenem
• Sulopenem sedang dalam ujian klinikal untuk jangkitan saluran kencing kalis ubat
• Tomopenem
• Thienamisin (tienpenem), karbapenem pertama ditemui

Enterobacteriaceae ialah patogen biasa yang bertanggungjawab bagi jangkitan saluran kencing,^[31][32] jangkitan perut,^[33] dan radang paru-paru yang diperolehi di hospital.^[9] Rintangan beta laktam dalam patogen ini biasanya disebabkan oleh ekspresi enzim beta laktamase.^[34]

Antara tahun 2007 dan 2011, peratusan pengasingan Escherichia coli daripada hospital Kanada yang menghasilkan beta-laktamase spektrum lanjutan (ESBL) meningkat daripada 3.4% kepada 4.1%; antara isolat Klebsiella pneumoniae, pengeluar ESBL meningkat daripada 1.5% kepada 4.0%. Strain ini tahan terhadap sefalosporin generasi ketiga yang dibangunkan bagi rawatan Enterobacteriaceae yang menghasilkan beta-laktamase, dan karbapenem secara amnya dianggap sebagai rawatan pilihan.^[35] Baru-baru ini, banyak negara telah mengalami peningkatan dramatik dalam kelaziman Enterobacteriaceae yang menghasilkan kedua-dua ESBL dan karbapenemase seperti karbapenemase Klebsiella pneumoniae (KPC). Sehingga 2013, 70% daripada isolat Klebsiella pneumoniae Yunani tahan terhadap sefalosporin generasi ketiga dan 60% tahan terhadap karbapenem.^[36] Kelaziman yang semakin meningkat dan kesukaran untuk merawat Enterobacteriaceae rintangan berbilang ubat telah membawa kepada kebangkitan semula penggunaan antibiotik seperti kolistin yang ditemui pada tahun 1950-an tetapi jarang digunakan sehingga baru-baru ini kerana tahap ketoksikan yang tidak menarik.^[37]

Kelaziman Enterobacteriaceae tahan karbapenem dalam unit rawatan rapi kanak-kanak (Kaherah, Mesir) adalah 24%, dan pelbagai gen karbapenemase telah dikesan dalam 80% Enterobacteriaceae yang tahan karbapenem dengan dominasi bla_OXA-48.^[38]

Jangkitan yang disebabkan oleh bakteria negatif Gram Pseudomonas aeruginosa dan Acinetobacter baumanni tidak berfermentasi paling kerap ditemui pada orang yang dimasukkan ke hospital. Bakteria ini mempamerkan tahap rintangan intrinsik yang luar biasa tinggi terhadap antibiotik kerana ekspresinya terhadap pelbagai mekanisme rintangan. Antibiotik melintasi membran luar Pseudomonas dan Acinetobacter kira-kira 100 kali lebih perlahan daripada Enterobacteriaceae, sebahagiannya disebabkan oleh penggunaan porin yang boleh menerima konformasi memiliki saluran kemasukan yang sangat terhad. Selanjutnya, paras porin mungkin dikurangkan sebagai tindak balas kepada pendedahan antibiotik. Molekul antibiotik yang berjaya melintasi saluran porin boleh dikeluarkan oleh pam efluks. Penurunan peraturan porin OprD2 ialah penyumbang penting kepada rintangan imipenem.^[39]

Seperti Enterobacteriaceae, Pseudomonas dan Acinetobacter boleh mengekspresikan pelbagai enzim penyahaktifan antibiotik, termasuk beta-laktamase. Pseudomonas menghasilkan beta-laktamase spektrum luas yang boleh diinduksi, AmpC, yang dihasilkan sebagai tindak balas kepada pendedahan beta-laktam. Gabungan ekspresi AmpC yang boleh diinduksi, kebolehtelapan membran yang lemah, dan pam efluks menjadikan Pseudomonas tahan kepada kebanyakan beta-laktam. Keberkesanan klinikal karbapenem dalam jangkitan Pseudomonas timbul sebahagiannya kerana, walaupun ia adalah pencetus kuat AmpC, ia merupakan substrat yang lemah. Pengenalpastian strain Pseudomonas yang menghasilkan beta-laktamase yang mampu menguraikan karbapenem, seperti metalo-beta-laktamase New Delhi 1 telah menimbulkan kebimbangan yang semakin meningkat mengenai potensi terhadap suatu era jangkitan Pseudomonas yang tidak boleh dirawat.^[40]

Dari segi struktur, karbapenem sangat serupa dengan penisilin (penam), tetapi atom sulfur pada kedudukan pertama struktur telah digantikan dengan atom karbon, dan ketidaktepuan telah dimasukkan—maka nama kumpulan itu, karbapenem.

Karbapenem dipecahkan lagi kepada kumpulan dengan ertapenem menjadi ahli tunggal kumpulan 1. Karbapenem Kumpulan 2 (imipenem, meropenem, dan doripenem) dikenal pasti melalui keberkesanannya berkenaan dengan bakteria negatif Gram kalis berbilang seperti spesies Pseudomonas dan Acinetobacter.^[41]

Oleh kerana spektrumnya yang luas, keinginan untuk mengelakkan penjanaan rintangan dan hakikat bahawa, secara amnya, mereka mempunyai bioketersediaan mulut yang lemah, ia diberikan secara intravena dalam tetapan hospital bagi jangkitan yang lebih serius. Walau bagaimanapun, penyelidikan sedang dijalankan untuk membangunkan karbapenem oral yang berkesan.^[42]

• Hubungan Aktiviti Struktur "Agen Antibakteria; Hubungan Aktiviti Struktur," André Bryskier MD; bermula pada ms131
• Halaman 2: Ertapenem vs. Meropenem: Kesetaraan Hasil Klinikal dan Mikrobiologi. 2010